醫(yī)療
核藥的供應(yīng)鏈壓力測試開始了
從2024年到2025年，全球藥企巨頭在核藥領(lǐng)域的“鈔能力”角逐從未停歇，這個被視為“精準抗癌下一個風口”的賽道，正迎來前所未有的熱度高峰。諾華兩款明星產(chǎn)品Lutathera與Pluvicto僅2025年前9個月就斬獲20億美元，再次印證著核藥的巨大潛力。然而，核藥狂潮下，供應(yīng)鏈的壓力正在拉滿。GLP-1產(chǎn)能短缺大家早已不再陌生，大藥企也在通過瘋狂投產(chǎn)來解決。到了核藥這里，目前還沒有一個簡單粗暴的解決方案，即通過短時間砸錢來解決核藥的供應(yīng)鏈問題。這是因為，與傳統(tǒng)的小分子或生物藥物不同，這些療法涉及放射性同位素，需要專門的設(shè)施、嚴格的質(zhì)量程序、安全方案和精確的協(xié)調(diào)。放射性核素供應(yīng)的緊箍咒、居高不下的成本壓力、層層加碼的監(jiān)管壁壘，每一道坎都在考驗企業(yè)的硬實力。尤其是隨著大藥企推動更多核藥療法的臨床，關(guān)于供應(yīng)鏈的新一輪的壓力測試已近在眼前。一、爆發(fā)與短缺核藥的爆發(fā)并非偶然，其獨特的診療優(yōu)勢早已埋下伏筆。在診斷維度，它是目前唯一能在活體內(nèi)實現(xiàn)代謝與功能顯像的技術(shù)，核素衰變釋放的信號經(jīng)PET等設(shè)備轉(zhuǎn)化為精準影像，讓病灶無處遁形；治療層面，核素釋放的電離輻射可直接殺傷病變細胞，從物理機制上規(guī)避了傳統(tǒng)化療與靶向藥的耐藥性困境。更具革命性的是RDC平臺的“診療一體”能力——同一靶向分子上更換不同核素，即可完成從診斷到治療的無縫銜接，大幅提升精準醫(yī)療效率。諾華Pluvicto的成功，徹底點燃了MNC對核藥的關(guān)注與熱情。從阿斯利康、BMS、禮來的大手筆收購，到拜耳、賽諾菲、強生等巨頭也紛紛通過合作或自研切入賽道。以遠大、先通等為代表的國內(nèi)企業(yè)同樣動作頻頻，試圖在藍海中分一杯羹。隨著越來越多藥企的進入，核藥的研發(fā)活動日益增多。以被視為Lu-177 β療法之后的“下一代”核藥熱點的Ac-225為例，2008年至2021年間，藥企在ClinicalTrials.gov注冊平臺上登記了12項涉及放射性同位素Ac-225的臨床試驗。2022年至2024年，又新增了12項；2025年則呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，阿斯利康、拜耳、諾華及BMS旗下的RayzeBio等藥企在前9個月就登記了13項試驗。這種爆發(fā)使得支撐核藥所需的基礎(chǔ)設(shè)施不堪重負。由于核藥供應(yīng)鏈的特殊性遠超傳統(tǒng)藥物，從同位素生產(chǎn)反應(yīng)堆到患者治療設(shè)施，每個環(huán)節(jié)都需專屬配置，但在需求激增下走向失衡。比如RayzeBio公司去年因放射性同位素Ac- 225短缺，暫停了RYZ101的III期臨床試驗。即使是已經(jīng)相對成熟的Lu-177，也不得不面對短缺的挑戰(zhàn)。密蘇里大學研究反應(yīng)堆的通信主管烏利亞·奧蘭指出，Lutathera和Pluvicto中使用的同位素Lu-177面臨的問題很簡單：“目前需求遠高于供應(yīng)。”這種爆發(fā)與短缺的碰撞，讓行業(yè)意識到，核藥賽道的競爭，早已從藥物研發(fā)延伸到供應(yīng)鏈的提前布局。二、同位素之困核藥的一切價值，都建立在放射性同位素這一核心原料之上，而同位素的生產(chǎn)能力，正是行業(yè)最突出的命門。即使是自行生產(chǎn)放射性藥物的生物制藥企業(yè)，也通常依賴于專業(yè)的同位素供應(yīng)商提供原料。這是因為醫(yī)用放射性核素主要通過反應(yīng)堆、回旋加速器、放射性核素發(fā)生器、從核燃料后處理廢液中分離純化四種方式生產(chǎn)，其中反應(yīng)堆制備的放射性同位素產(chǎn)量大、品種數(shù)量多、規(guī)模化生產(chǎn)成本較低，是目前放射性同位素生產(chǎn)的主要方式。但全球反應(yīng)堆的現(xiàn)狀，卻讓核素供應(yīng)陷入尷尬境地。目前全球大部分反應(yīng)堆建成于20世紀50~60年代，處于陸續(xù)退役階段，放射性醫(yī)用同位素面臨較大產(chǎn)能供應(yīng)缺口。以Lu-177為例，全球共有8座此類核反應(yīng)堆。澳大利亞的奧帕爾反應(yīng)堆是生產(chǎn)镥的最新型反應(yīng)堆，俄羅斯有2座。荷蘭的高通量反應(yīng)堆生產(chǎn)全球約60%的镥，卻在2024年退役；比利時兩座反應(yīng)堆已運行半個多世紀，南非薩法里反應(yīng)堆也納入老化運維計劃，僅剩俄羅斯兩座及澳大利亞新型反應(yīng)堆支撐主力供應(yīng)。俄烏沖突進一步加劇了供應(yīng)緊張，行業(yè)不得不緊急尋找美國Shine、Nusano等非俄替代供應(yīng)商，成本與穩(wěn)定性更難保障。中國的處境更為被動，長期缺乏商用專用反應(yīng)堆導致Lu-177等核心核素高度依賴進口，不僅價格高昂，還常受國際形勢與運輸時效影響。轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2024年，國內(nèi)自主供應(yīng)體系加速落地：中核高通建成萬居里級Lu-177生產(chǎn)線，實現(xiàn)GMP級國產(chǎn)化并對標EMA標準；秦山核電商用堆基地完成驗收，進入試生產(chǎn)階段；四川海同依托夾江反應(yīng)堆完成熱調(diào)試，預(yù)計2027年投產(chǎn)。這些布局雖無法立即解決短缺，但已為本土供應(yīng)鏈注入韌性比Lu-177更棘手的是Ac- 225。作為α療法的核心核素，它的生產(chǎn)方式更為復雜：從釷-229中分離面臨原料稀缺難題，用回旋加速器通過鐳-226制備則需應(yīng)對極高的輻射風險與嚴格安全措施。Ac-225有限的供應(yīng)量一直是此類放射性藥物的生產(chǎn)瓶頸，但基于Ac-225放射性藥物的開發(fā)熱情卻不斷增長，開發(fā)管線也持續(xù)擴張，這種現(xiàn)狀導致了供需矛盾的突出。面對核素困局，藥企已開始行動。包括CDMO和大藥企如諾華，正在加緊加強放射性同位素的生產(chǎn)能力。諾華在印第安納波利斯基地投資超2億美元建設(shè)專屬同位素工廠，預(yù)計2026年完成監(jiān)管審批，這將成為其美國首個自有同位素來源。但行業(yè)清楚，核素產(chǎn)能建設(shè)非一日之功，許多放射性核素仍將供不應(yīng)求，目前仍沒有簡單的解決方案能夠增加產(chǎn)量。三、與半衰期賽跑的全鏈條挑戰(zhàn)在與時間賽跑的同時生產(chǎn)、測試、交付和管理挽救生命，這可以說是核藥的精準刻畫。核藥的放射性特性使其產(chǎn)業(yè)鏈壁壘遠高于傳統(tǒng)藥物，放射性核素的產(chǎn)能與穩(wěn)定供應(yīng)鏈問題之外，從生產(chǎn)技術(shù)、運輸、監(jiān)管到下游醫(yī)療應(yīng)用等各環(huán)節(jié)復雜且成本高昂。藥企需要專業(yè)的制造和供應(yīng)能力，才能將核心送達患者手中。有業(yè)內(nèi)人士將核藥的制造和交付比作火箭科學。火箭的難點在于各部件協(xié)同運轉(zhuǎn)，核藥則難在全鏈條與時間的賽跑——放射性核素的半衰期，為每一個環(huán)節(jié)都設(shè)定了倒計時，任何疏漏都可能導致“滿盤皆輸”。諾華曾在擴大Lutathera與Pluvicto生產(chǎn)時，就因未能掌控好這種復雜性，遭遇了質(zhì)量問題與供應(yīng)短缺。不同同位素的半衰期各不相同，Ac- 225的半衰期為9.92天，Lu-177為6.65天，但所有同位素都為藥物送達患者設(shè)定了緊迫的時限。因為核素生成即開始衰變，這意味著物料無法長期儲存，企業(yè)ERP系統(tǒng)必須實時計算衰變進度；運輸環(huán)節(jié)更是容不得半點差池，哪怕輕微延誤，有效期僅剩1天的產(chǎn)品也可能徹底失效，導致患者錯過治療窗口。這種“易逝性”，讓核藥供應(yīng)鏈的容錯率無限趨近于零。下游醫(yī)療端的壁壘同樣不容忽視。核藥的使用需要專業(yè)設(shè)施與人員培訓，既要保障操作安全，還要處理放射性廢物。但現(xiàn)實是，即使是更加先進的美國，全國范圍內(nèi)具備核藥診療資質(zhì)的機構(gòu)也不算多，大量患者仍面臨“有藥難用”的困境。國內(nèi)也是如此，醫(yī)療資源是制約核藥發(fā)展的重要因素。與此同時，放射性藥物具有藥品和放射性物質(zhì)的雙重屬性，監(jiān)管的復雜與嚴格程度高于普通藥品。核藥的開發(fā)、生產(chǎn)、銷售會受到多個監(jiān)管部門管理。一個事實越來越清晰：生產(chǎn)放射性藥物本質(zhì)上是一項復雜的、高風險的工作，所有參與者需要在每一環(huán)節(jié)，爭分奪秒地與半衰期賽跑。這也意味著，降低生產(chǎn)和分銷的風險不是后端技術(shù)細節(jié)，而是核藥成功和價值的核心。因為一旦藥企無法可靠地交付產(chǎn)品，無論其臨床效果多么驚人，都可以說是無效的。當然，風險與復雜雖不可避免，卻是可以管理的。應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，藥企必須重構(gòu)供應(yīng)鏈邏輯。與傳統(tǒng)藥物不同，核藥企業(yè)在研發(fā)早期或許就需規(guī)劃供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，建立產(chǎn)能與應(yīng)急方案；biotech可能被迫涉足冷鏈物流、放射性運輸?shù)饶吧I(lǐng)域，甚至需要與航空公司、海關(guān)建立特殊協(xié)作機制。在不斷增長的放射性治療藥物市場中，供應(yīng)鏈本身就是一項重大的復雜挑戰(zhàn)，無論大藥企還是中小biotech都需要認真應(yīng)對，盡早投資于穩(wěn)健的生產(chǎn)計劃，選擇合適的合作伙伴，甚至像設(shè)計藥物分子一樣謹慎地設(shè)計供應(yīng)鏈。
2025-11-20
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逼近懸崖的藥王
對于藥企而言，“專利懸崖”就相當于檢驗管理層戰(zhàn)略布局的“試金石”。任何一款創(chuàng)新藥，都有專利過期的一天，屆時它將失去所有創(chuàng)新溢價。當核心產(chǎn)品遭遇“專利懸崖”，投資者才能觀測到藥企管理層的核心戰(zhàn)略布局。好的戰(zhàn)略布局能夠成為企業(yè)下一次騰飛的起點，糟糕的戰(zhàn)略布局則有可能讓企業(yè)競爭力一落千丈。正所謂“一鯨落，萬物生”。“專利懸崖”并不單純代表“逝去”，其背后亦應(yīng)看到“新生”。今天我們就全面復盤一下即將遭遇“專利懸崖”的八大藥王級藥物，希望能夠給從業(yè)者與投資者帶來更多思考。一、XareltoXarelto為拜耳和強生聯(lián)合開發(fā)的口服抗凝藥物，強生負責美國市場銷售，拜耳負責歐洲市場銷售。其核心專利本應(yīng)在2024年8月到期，但由于Xarelto的兒童用劑型在2021年12月獲批上市，F(xiàn)DA為了鼓勵藥企積極研發(fā)兒童藥物而設(shè)立兒童專營期條款，Xarelto受益于此在美國市場獲得了6個月的延長，因此直到今年2月專利才正式過期。正因于此，Xarelto在美國與歐洲在2024年出現(xiàn)了截然不同的銷售情況。強生在2024年實現(xiàn)Xarelto營收23.73億美元同比增長0.34%，而拜耳在2024年實現(xiàn)Xarelto營收僅為37.75億美元，同比下滑14.7%。今年上半年，拜耳Xarelto的銷售額更是暴跌29.9%，專利懸崖已然全面到來。圖：Xarelto營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院對于拜耳而言，Xarelto專利懸崖的到來相當于傷筋動骨。過去幾年中Xarelto始終是拜耳營收占比最高的藥物，隨著它銷售額的快速下滑，拜耳制藥業(yè)務(wù)總營收也開始同比下滑。二、EntrestoEntresto是一款由諾華研發(fā)的口服組合藥物，由兩種降壓藥沙庫巴曲和纈沙坦組成，是首個被批準用于治療指南定義心力衰竭患者的藥物。這款藥物的美國專利已于2025年7月到期，歐洲專利也將在明年到期。對于諾華而言，Entresto的“專利懸崖”影響重大。過去數(shù)年中，Entresto一直都是諾華最核心的業(yè)績增長引擎，其2024年營收同比增長31%達78.22億美元，占諾華總營收的15.55%。今年上半年，Entresto尚處于專利期內(nèi)，已然能夠貢獻46.18億美元營收，同比增速高達22%。圖：Entresto營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院然而，專利過期后，Entresto營收立馬失速，今年三季度僅實現(xiàn)營收18.8億美元，基本與去年同期持平，遠低于上半年22%的營收增速。隨著時間的推移，仿制藥對于Entresto銷售前景的沖擊將更加猛烈。為了對沖Entresto的“專利懸崖”，諾華在年初就已經(jīng)提前開始布局。先是重組了心血管業(yè)務(wù)線，裁員數(shù)百人；后又展開連續(xù)并購動作，累計耗資近200億美元。包括4月以17億美元收購Regulus制藥，9月以14億美元收購Tourmaline公司，10月以120億美元收購Avidity公司。新收購的管線，疊加Leqvio的放量，這是諾華交出應(yīng)對“專利懸崖”的答卷。三、FarxigaFarxiga是一款由阿斯利康研發(fā)的SGLT2抑制劑，用于治療2型糖尿病、心力衰竭、慢性腎病等慢性病，其專利保護將于2025年2月到期。盡管面臨另一款SGLT2抑制劑恩格列凈的競爭，但Farxiga還是憑借廣泛的適應(yīng)癥拓展，逐漸成長為阿斯利康的營收支柱之一。過去七年，F(xiàn)arxiga的營收由13.91億美元暴增至77.17億美元，已然在2024年成長為阿斯利康營收占比最高的藥物。圖：Farxiga營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院即使遭遇“專利懸崖”，阿斯利康也并沒有放棄Farxiga，而是選擇通過開發(fā)復方藥物的方式建立新的競爭護城河。如與高血壓藥物baxdrostat針對慢性腎病的聯(lián)合療法；與高血壓藥物zibotentan針對腎病的聯(lián)合療法；與腎病藥物balcinrenone針對伴有慢性腎病的心力衰竭的聯(lián)合療法。四、Prolia&XgevaProlia與Xgeva，是安進地舒單抗針對不同適應(yīng)癥的兩種藥物品牌，分別治療骨質(zhì)疏松患者、癌癥骨轉(zhuǎn)移患者。地舒單抗的核心專利已于今年2月到期，如何解決地舒單抗的“專利懸崖”，正是安進當下亟待迫切解決的難題。生物類似藥的競爭之下，安進核心產(chǎn)品TNF抑制劑ENBREL的市場份額不斷下滑，這也使得Prolia與Xgeva成為安進過去5年營收持續(xù)增長的核心支柱。2024年中，Prolia與Xgeva累計貢獻營收65.99億美元，在安進總營收中的占比超過20%。圖：安進三大核心藥物營收一覽，來源：錦緞研究院然而，專利過期后，多款生物類似藥迅猛涌入美國市場。先是Sandoz旗下Jubbonti和Wyost同時在3月獲得FDA批準，拿下價值連城的“可互換”標簽；而后今年6月1日，韓國Celltrion公司的生物類似藥也獲得FDA批準，將正式登陸美國市場；今年9月，復宏漢霖獨立研發(fā)的生物類似藥HLX14也獲得FDA批準，將與海外藥企展開同步競爭。為了降低地舒單抗“專利懸崖”的影響，安進在2023年10月豪擲278億美元收購Horizon公司，獲得其核心產(chǎn)品為替妥木單抗Tepezza、伊奈利珠單抗Uplizna和普瑞凱希Krystexxa，合計在2024年為安進貢獻營收34.15億美元。五、EliquisEliquis為BMS與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的口服抗凝血藥物，于2012年12月在美國獲批上市。這款藥物在2024年創(chuàng)下133.33億美元營收，為全球第五大暢銷藥物。圖：Eliquis營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院對于如此重磅炸彈，各家仿制藥企其實早已虎視眈眈。早在2017年就有多達25家藥企向FDA提交了仿制藥上市申請，BMS與輝瑞則使用“教科書”般的連續(xù)訴訟，同時美國專利商標局授予Eliquis一項關(guān)鍵組合物專利，將其保護期從2023年2月延長至2026年11月。于是仿制藥企只能選擇與BMS和輝瑞達成和解，并將仿制藥的上市時間推遲到2027年。面對即將到來的專利懸崖，BMS與輝瑞決定啟動“Eliquis 360 Support”直銷計劃：對于沒有醫(yī)療保險的美國患者，可以通過計劃享受40%的折扣價。這樣做一方面可以讓Eliquis的銷售進一步下沉，另一方面提前培養(yǎng)患者用藥習慣，嘗試建立與患者之間的直接粘性。顯然，BMS與輝瑞已經(jīng)開始未雨綢繆，盡全力延長這款藥物的巔峰時間。六、TrulicityTrulicity是一款禮來研發(fā)的GLP-1激動劑，其美國關(guān)鍵專利將于2027年到期。可它卻是這份榜單中，專利懸崖對母公司影響最小的藥物。為了抗衡利拉魯肽在糖尿病市場的強勢崛起，禮來于2014年推出了GLP-1藥物Trulicity，相較于利拉魯肽的每日注射，周制劑特性幫助Trulicity逐漸形成依從性優(yōu)勢，并逐漸成長為禮來現(xiàn)象級爆款產(chǎn)品。其銷售峰值出現(xiàn)在2022年，當時Trulicity創(chuàng)下74.4億美元的營收，占禮來總營收的26%，為營收占比最高的藥物。圖：Trulicity營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院然而，雖然Trulicity曾短暫贏下與諾和諾德競爭，但卻錯失減肥風口。與利拉魯肽相比，Trulicity的減重效率并沒有明顯優(yōu)勢；接踵而來的司美格魯肽更是直接殺死了Trulicity的減肥預(yù)期。此種情況下，禮來果斷放棄了Trulicity的減肥適應(yīng)癥開發(fā)，轉(zhuǎn)而聚焦到替爾泊肽身上。錯失減肥適應(yīng)癥，這是Trulicity銷售額自2023年開始下降的主要原因，也讓禮來提前適應(yīng)了Trulicity銷售下滑的趨勢。如今禮來已經(jīng)將替爾泊肽打造成爆款，所以即使Trulicity美國專利在2027年到期也并不會給禮來造成太大的影響。實際上，Trulicity的中國專利早已在2024年到期，博安生物所研發(fā)的Trulicity生物類似藥甚至已經(jīng)在今年8月獲批。專利懸崖來臨之前，Trulicity早已不再是禮來的戰(zhàn)略重點。七、OcrevusOcrevus是一款由羅氏研發(fā)的CD20單抗，為全球首個獲批可治療RRMS和PPMS兩種類型多發(fā)性硬化的藥物。這塊藥物的歐洲專利將于2028年失效，美國專利則持續(xù)到2029年。憑借每6個月注射一次的低頻給藥，Ocrevus迅速成為多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的主要治療藥物。上市第二年，Ocrevus就實現(xiàn)營收23.73億美元，并迅速攀升至2024年的74.83億美元，已經(jīng)成為羅氏營收占比最高的藥物。圖：Ocrevus營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院為了能夠第一時間搶占先機，Sandoz研發(fā)的生物類似藥CYB704已經(jīng)進入臨床后期，并啟動一項與Ocrevus對照的3期頭對頭相似性比較臨床試驗，極有可能成為首款Ocrevus生物類似藥。面對仿制藥企的競爭，羅氏并沒有坐以待斃，而是希望通過尋找高劑量版本的Ocrevus來建立新的護城河。但讓人遺憾的是，羅氏在今年4月宣布高劑量Ocrevus的3期臨床研究并沒有達到主要終點，羅氏的迭代升級以失敗告終。八、ImbruvicaImbruvica為Pharmacyclics公司研發(fā)的全球首款BTK抑制劑，于2013年獲得FDA批準上市。兩年之后的2015年，艾伯維收購了Pharmacyclics公司，獲得了Imbruvica的美國權(quán)益，而其國際權(quán)益則被強生持有。作為全球第一款獲批的BTK抑制劑，Imbruvica開創(chuàng)了一個新時代。近九成患者經(jīng)Imbruvica初始治療后獲得緩解，使得他們成功擺脫了對于化療的依賴。最開始，Imbruvica僅加速獲批用于套細胞淋巴瘤，伴隨后續(xù)適應(yīng)癥的持續(xù)拓展，如今Imbruvica已經(jīng)涵蓋10余項適應(yīng)癥，在最巔峰的時候，Imbruvica全年營收接近百億美金。圖：Imbruvica營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院這款傳奇藥物的專利將于2027年到期，不過在澤布替尼與阿卡替尼的競爭下，Imbruvica已經(jīng)開始出現(xiàn)下滑趨勢。為了最大限度的延長Imbruvica的巔峰期，艾伯維在2023年向百濟神州發(fā)起了關(guān)于澤布替尼的專利侵權(quán)訴訟，不過這項訴訟最終在今年4月被法院裁定無效。即將到來的仿制藥，以及如狼似虎的競爭對手，都在大幅擠壓Imbruvica的市場空間，BTK抑制劑的迭代早已開始上演。
2025-11-18
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